Descartado el GSK2586184 para lupus tras la fase II de pruebas

Ohhhhh otra droguilla que se nos va, snif!!! La farmacéutica que llevaba este estudio vio en la fase II que el tratamiento no era tan efectivo como se esperaba, así que adiós muy buenas 🙁 .

NOTA: No he leído en ninguna parte que haya sido por efectos adversos, vale? Y lo he buscado! Es, simplemente que GSK esperaba que fuera la caña  no lo ha sido tanto. Uhm… qué le vamos a hacer. En fin.

Si te has quedado patidifuso por el nombrecito… Pues sí, es ése: GSK2586184… Cuando un tratamiento está en una fase II de pruebas aún no tiene un nombre propiamente dicho… Por lo que su nombre es generalmente las siglas de la farmacéutica y un código. La compañía que, en este caso, financia el estudio es GlaxoSmithKline y de ahí vienen las letras GSK.

A lo mejor has oído hablar del JAK115919, que es lo mismo que esto. GSK2586184 es el nombre del medicamento (por ahora) y JAK115919 es su número de protocolo (para los archivos y demás burocracia de GlaxoSmithKline, vamos).

Este compuesto (o tratamiento) ha sido desarrollado gracias a la unión de GSK con Galápagos, una empresa que se dedica a la investigación y desarrollo de nuevos tratamientos para distintas dolencias como cáncer, enfermedad de Crohn, lupus, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias autoinmunes 🙂 . Y, aunque el tratamiento no haya salido adelante para lupus, sí que lo está haciendo para otras dolencias y espero (personalmente) que le hagan algunas mejoras y lo vuelvan a intentar en lupus.

Su “producto estrella” por el momento es la molécula JAK1, de la que hablamos hoy. Bueno, en el lupus ha fracasado un poco, pero sigue adelante para otras dolencias…

¿Qué es el GSK2586184?

Se trata de un inhibidor del JAK1, una proteína señalizadora que se va a unir a las citocinas, provocando inflamación, dolores y brote 🙁 . Como todo este proceso es un poco complejo, voy a intentar explicarlo de modo simple. Si no lo consigo, avisadme por favor!!! No tiene sentido que yo escriba si no se entiende lo que digo 🙂 .

  • Un virus, bacteria u otro agente patógeno (malo) entra en el organismo.
  • Nuestro sistema inmune se pone alerta al detectar al antígeno, que es la sustancia que “delata” al virus.
  • Los linfocitos T, al detectar el antígeno, comienzan a generar unas sustancias llamadas citocinas y cuya misión va a ser la de activar los linfocitos B para que fabriquen los anticuerpos, que lucharán contra el virus o agente patógeno.

Eso, en palabras simples, es el proceso de cómo nuestro organismo se defiende las cosillas malas 🙂 . Ya lo vimos en profundidad en el artículo “El sistema inmune” 😉 .

Pero todo eso es a nivel extracelular. O sea, fuera de la célula.

El GSK2586184 es el primer tratamiento que actuaría a nivel intracelular (dentro de la célula).

Cuando el sistema inmune se activa, se desencadenan un sinfín de procesos diferentes que tienen como finalidad crear anticuerpos y luchar contra la infección. Es como un ejército al completo que ataca por tierra mar y aire, con arqueros, caballería, cañones, bazokas… De este modo nuestro cuerpo se asegura de que, pase lo que pase, alguno de los métodos de defensa funcionará.

Si, por ejemplo, los arqueros han tenido una buena noche de juerga y no están para ataques ni gaitas, nuestro cuerpo tiene otros modos de defenderse, me explico? 🙂

Así que, si queremos parar nuestro sistema inmune, tenemos muchos modos de hacerlo. Por eso están saliendo tantos tratamientos específicos para lupus de los que últimamente os hablo: el Benlysta, el AGS-009, el RSLV-132 y el IFNa-kinoid por poner unos pocos ejemplos.

El papel de las citocinas en el sistema de defensa y el lupus

Alguna que otra vez os he comentado que los científicos se están centrando en desarrollar nuevos fármacos y tratamientos que tengan por objeto anular la acción de las citocinas, verdad? Esas proteínas proinflamatorias que son las culpables de que se activen los linfocitos B y se produzcan los anticuerpos.

Hay varios tipos de citocinas que nos interesan en el lupus:

  • Interferones,
  • interleuquinas (o interleucinas) y
  • factor de necrosis tumoral (FNT o TNF).

El JAK1 pertenece a este último grupo.

A lo largo de varios artículos hemos visto algunos tratamientos que tienen por objeto anular estas citocinas. Así pues:

  • Algunos tratamientos que anulan el interferón son el IFNa- Kinoid y el Sifalimumad;
  • el tocilizumab es un ejemplo de tratamiento inhibidor de un tipo de interleuquina (la IL-6); y
  • El GSK2586184 es un ejemplo de tratamiento inhibidor del TNF. Otro ejemplo es Belimumab y el Tabalumab.

Básicamente, cuando se activa el sistema inmune, la acción de defensa se puede parar en varios puntos, como veis. Así que cada uno de los tratamientos que nos dan intentan pararlo en un punto o nivel distinto 🙂 .

El problema es que hay tantas “sustancias” que desencadenan la producción de citocinas y anticuerpos, que es complicado hallar un tratamiento que frene justo lo que queremos frenar… Ni más ni menos.

Los niveles en el funcionamiento del sistema inmune

Lo vamos a ver del modo más simple que pueda:

1- Activación de las células B.

Las células B, como todos sabemos, son las que se encargan de crear los anticuerpos, que son los soldados que lucharán contra los virus y demás agentes patógenos (malos). La “sustancia” encargada de activar estas células B es el factor de activación de las células B, que también conocerás por los nombres BAFF o BLyS y que son un tipo de citocinas del grupo TNF.

El BAFF o BLyS es una citocina de este tipo y, por ejemplo, el Benlysta y el Tabalumab son dos tratamientos que anulan su acción y frenan el proceso en este punto.

Sin embargo, ambos sólo van a anular un tipo de citocina… Por lo que quedan los interferones y las interleuquinas para activar los linfocitos B y el proceso de producción de anticuerpos puede que siga adelante 🙁 . A muchos les sacan del brote, pero puede que para otros no funcione tan bien.

A los que no le funcione bien la cosa con los inhibidores del TNF le podrán servir otro tipo de tratamientos que frenan el proceso inmunitario en este primer nivel, ya sabéis, probando otros tratamientos que anulan otras citocinas como la interleuquina o los interferones… Pero son tantos!!! Hasta la fecha no hay un tratamiento que sea capaz de frenar por completo el sistema de defensa en este nivel.

2- Activación de las células T y secreción de las citocinas.

Una vez el BAFF activa el linfocito B, éste va a secretar una sustancia que marcará al virus o agente patógeno para que éste sea reconocido por el linfocito T. El linfocito T, al reconocer al enemigo, comenzará a producir las citocinas de las que os he hablado antes: interleuquinas, interferones y más TNF… Y ya se armó la macro fiesta de las citocinas, anticuerpos y autoanticuerpos…

Todo esto ocurre en un nivel extracelular. O sea, fuera de las células, vale? Pero aún nos queda un tercer nivel, que es cuando todo el proceso inflamatorio y de defensa entra dentro de las células. Ésa es la última etapa.

3- Absorción de las citocinas por la membrana celular de los linfocitos y creación de más citocinas.

Aquí es donde entraba en juego elGSK2586184, impidiendo que las citocinas entraran dentro de la célula. Imagina a tooodas las citocinas que nuestras células locas han ido creando, vale? Por ahí “nadando” en nuestro organismo fuera de la célula… ¿Qué pasaría si entraran dentro de la célula? Pues que desencadenarían un proceso por el cual se crearían más citocinas aún. El resultado es una cascada de citocinas, anticuerpos y demás que nos provocan un brote de la leche 🙁 .

Todo esto, que ya veis que es la mar de complejo, espero que esté más sencillo en el artículo en el que os expliqué el sistema inmune. No creáis que entender todo este batiburrillo es fácil, vale? Incluso a los científicos les queda aún por entender cómo todo este entramado funciona. Cada vez lo comprenden mejor y es por eso que van surgiendo nuevos descubrimientos y tratamientos 🙂 .

¿Qué es el JAK1?

El Jak1 es una proteína que se llama Quinasa Jano. Se trata de un citocina que pertenece al grupo de las tirosinas kinasa y tiene la función principal de señalizar uno de los caminos que llevan a la diferenciación celular y a la regulación de la expresión genética de una célula.

El JAK1, para que nos entendamos, es la señal que guía a las citocinas que se encuentran en el exterior de la células para que entren dentro de la misma (el nivel 3 que acabamos de ver). Y, una vez las citocinas estén dentro de la célula van a cumplir una determinada función que, en el caso de los lupis, va a estar un poco defectuosa, por lo que nos van a montar un pequeño show de los malos 🙁 .

Veámoslo con este esquema, os parece? Lo he tomado prestado de la página Comfort Study que tenéis en las fuentes y le he hecho un único cambio, que es lo que aparece en español 😉 .

Jak1

Bien, la parte en azul es el interior de la célula, que está separada de la parte extracelular (toooodo lo que hay fuera) por una membrana (las dos líneas con circulitos). Las bolitas naranjas que “nadan” por la parte anaranjada del exterior de la células son las citocinas, vale? Que han sido generadas por las células de defensa al detectar un virus o agente patógeno (malo).

El proceso JAK/STAT

Se trata de un proceso que se lleva a cabo a nivel intracelular (dentro de la célula) y que va a tener una misión muy importante en los procesos de:

  • Hematopoyesis (creación de células sanguíneas).
  • Proliferación celular (el proceso por el que una célula se divide, creando varias células hijas).
  • Función inmune (defensa).

La que a nosotros nos interesa en estos momentos es la tercera función, vale?

El proceso JAK/STAT es aquél por el que las citocinas van a ser atraídas hacia la célula para que se unan a unos receptores que las atrapan. Esta acción va a desencadenar una serie de procesos por los que se formará el STAT, un factor de transcripción que viajará al núcleo de la célula y dará señales para que ésta realice alguna de las acciones de los puntos citados arriba: hematopoyesis, proliferación celular o defensa.

Hay varios tipos de JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2), cada uno de los cuales ejerce una función diferente. Por ejemplo, el JAK2 ejerce una función de proliferación celular y las mutaciones o problemas en este JAK2 están relacionados con el cáncer.

El JAK que nos interesa a los lupis es el JAK1.

Es un proceso muuy complejo lleno de palabrejas científicas, así que voy a simplificarlo muchísimo, vale? Porque si no nos perdemos todos! Yo la primera, que es un lío! 😉

La función del JAK1 es la de atraer las citocinas hacia la membrana de la célula (igual que la luz atrae a los mosquitos, vale?).  Una vez las citocinas llegan a la membrana se unirá a un receptor y eso hará que se active el JAK1. Entonces se iniciará un proceso por el cual se activará otra sustancia, llamada STAT, que viajará al núcleo de la célula y provocará que se creen aún más citocinas.

Siento la cutrez en la calidad del vídeo, pero el caso es que se ve perfectamente lo que ocurre en el proceso. El vídeo en bonito y de  calidad lo tenéis en la página jakpathways.com.

  • El Jak (la bolita gris) atrae a la citocina (la bolita verde)
  • Cuando la citocina se una al JAK se activa una cosa que se llama STATS y que va hacia el núcleo de la célula.
  • Cuando el STATS llega a la célula le dice “crea citocinas!”
  • Las citocinas (las bolita pequeñas verdes) salen como si no hubiera mañana.
  • Ay! Inflamación y brote 🙁 .

– Este proceso es normal en todo ser humano, sin embargo, en los pacientes de lupus el proceso se ve alterado 🙁 .

¿Por qué al tener lupus el proceso JAK/STAT me perjudica?

Como ya hemos dicho antes, el proceso JAK/STAT va a tener, entre otras funciones, la de protección del organismo. Cuando su funcionamiento es correcto se trata de un nivel más de protección frente a los agentes patógenos, pero en los lupis ya sabemos que nuestro sistema inmune está un poco alterado y se nos lía la fiesta a la primera de cambio.

¿Cómo actúa el GSK2586184?

El GSK2586184, en teoría, impediría la unión de la citocina con el JAK, con lo que todo el proceso del vídeo no tendría lugar. Como digo, en teoría, porque ya veis que han parado los estudios porque no vieron que fuera todo lo efectivo que hubieran deseado 🙁 .

Cómo se administra?

Era lo más chulo de este tratamiento. Se hubiera administrado por vía oral: unas cómodas pastillas!!! Naaada de ir al hospital de día, ponernos vías y tirarnos las horas ahí esperando a que pase el chute 🙂 .

¿En qué consistió el estudio en su fase II?

La duración de esta segunda fase de pruebas duraba unas 12 semanas aproximadamente. Los participantes del estudio se dividieron en grupos y se les administró a cada grupo una dosis diferente del medicamento para comprobar qué dosis serían las más efectivas para el tratamiento de lupus y cómo serían toleradas por los distintos pacientes. Por supuesto, como en todo ensayo clínico, también se evaluaría la seguridad de este medicamento en pacientes de lupus.

Siiii ya sé que asusta eso de “evaluar la seguridad”. Cuando decidimos participar en un ensayo clínico no debemos olvidar que siempre hay un cierto riesgo… Y más si, como en este caso, decides participar en un ensayo clínico que está en fase II…

El GSK2586184 ha sido probado ya en pacientes sanos y se ha visto que es seguro, pero poco se sabe sobre su efecto en pacientes de lupus aún y es ahí donde entramos nosotros. No hay que olvidar nunca que un ensayo clínico es lo que es: una investigación; una “prueba” para comprobar si un medicamento es bueno o no. Si el ensayo está en fase III se sabe más que si está en fase II.

Como siempre digo, es nuestra decisión si queremos participar en un ensayo clínico. Y para tomar esa decisión debemos tener toda la información que necesitemos y que haya disponible. Y eso debe venir de nuestro médico, que es en quien debemos confiar :-). Si decides leer en internet, que todos lo hacemos, PREGUNTA siempre a tu médico después 😉 .

¿Qué pasará ahora?

Ni idea… Seguramente los pacientes que estaban en esta fase II fueron informados debidamente y todas sus dudas fueron resueltas.

En cuanto al futuro… Con lo que cuesta llegar a una molécula como la GSK2586184 no me extrañaría que los científicos de GSK estén haciendo investigaciones y que en el futuro veamos nuevos ensayos con una molécula modificada y mejorada (espero!).

Al menos se ha descubierto un nuevo camino para frenar los brotes y la actividad de la enfermedad, no? Y seguro que siguen investigando otros muchos modos 😉 .

Artículos relacionados:

Fuentes

– Revista GEN (08 de agosto de 2014): “GSK frena la colaboración con Galápagos” (Inglés).

– Registro Europeo de Ensayos clínicos- Protocolo JAK115919 (Inglés).

– GSK- Ensayo fase II del GSK2586184 en pacientes con LES. Actualizado con fecha 22 de septiembre de 2014.

– Clinicaltrials.gov- Estudio adaptativo en fase II para evaluar la eficacia, farmacodinámica, seguridad y tolerancia del GSK2586184 (Inglés).

– Registro Europeo de Ensayos Clínicos- Fase II del GSK2586184 (Inglés).

– Página web de GlaxoSmithKline- Protocolo 115919 (Inglés).

– Yahoo Finance- Galápagos anuncia el progreso de la molécula JAK1 GSK2586184 hacia la segunda fase de pruebas (Inglés).

– ComfortStudy- Esquema original del funcionamiento del JAK1 (Inglés).

– Youtube- Vídeo: “Cytokine signaling by the JAK STAT Pathway” (Inglés).

– Biocancer.co- “Receptores con actividad tirosina-kinasa. La fosforilación“.

– JakPathways.com- Comprendiendo el funcionamiento del JAK (Inglés).

– Universidad de Granada- Trasducción de señal.

– Sage- Publicación: “Possible role of the JAK/STAT pathways in the regulation of T cell-interferon related genes in systemic lupus erythematosus” (Inglés).

– Medicina Molecular- Proliferación celular.

 

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6 pensamientos sobre “Descartado el GSK2586184 para lupus tras la fase II de pruebas


  1. ines dice:

    yo tambien tengo lupus desde hace mas de 18 años .en una ocasion me sometieron a un tratamiento biologico que en principio me funcionaba casi no recuerdo el nombre,se que se ponia cada mes una inyecion en la barriga ,y de buenas a primeras lo suprimieron,me gustaria saver algo.gracias.es la primera vez que escrivo algo publicamente


    • Nuria dice:

      Hola Inés,

      Con esa información… El único medicacmento que se me ocurre ahora que se a través de inyección subcutánea es el Tozilizumab. Aunque cada vez están sacando más tratamientos en este formato (más cómodo para el paciente), la mayoría de tratamientos biológicos suelen ser vía intravenosa (te ponen una vía en el brazo y tienes que estar unas horitas en el hospital).

      Un abrazo y bienvenida! Para cualquier cosa, ya sabes 🙂 .


  2. Maria gloria elcy trujillo dice:

    Me interesan mucho los escritos sobre mi enfermedad gracias.


  3. Ana Cordobés León dice:

    Estupenda explicación Nuria! Hasta yo me he enterado! 😉
    Aunque haya sido paralizada la investigación al menos para el lupus (por el momento), es esperanzador ver cómo la investigación está “espabilando” tanto y tan deprisa para nuestra enfermedad.

    Parece que el Lupus, por fín se está tomando en cuenta y en serio, y que somos más lupis de los que parecemos… Por lo cual, a las farmacéuticas les interesa también económicamente investigar en este tema…

    Por desgracia, así funciona, el tema económico más que la salud y bienestar de un paciente… Pero bueno, dejando esto a un lado, lo dicho…

    Cualquier día de estos, nos despertamos una mañana, encendemos el ordenador y… TACHÁN! El lupus tiene cura, o al menos y método realmente eficaz para no volver a tener brotes en la vida!!!

    No hay que perder nunca la ilusión y la esperanza!

    Un abrazo!


    • Nuria dice:

      Eso es lo que yo pienso, Ana, que al menos hay investigación! Y estoy segura de que, con la de dinero que han tenido que invertir hasta llegar a la fase II, harán alguna modificación para que los resultados sean más efectivos :-).

      Yo, con no tener más brotes ni síntomas y una vida normal me conformo!!! Vaya, que firmo lo de los ratones del otro día jaja 😀 😀 .

      Un abrazo y sigue así!!!